Jak dlouho mohu užívat Pentasu?

rektální čípky 1 g blistr – Při teplotě do 30 °C, v původním obalu (blistr v kartonové krabici). granule s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání 1g balení (sáček) – Při teplotě do 30 °C, v původním obalu. (nezmrazit) tablety s prodlouženým uvolňováním 500 mg blistr – Při teplotě nepřesahující 30 °C, v původním obalu (nezmrazovat).
Uchovávejte mimo dosah dětí.

Datum vypršení platnosti

rektální čípky 1 g blistr; tablety s prodlouženým uvolňováním 500 mg blistr – 3 roky. granule s prodlouženým uvolňováním pro orální podávání 1 g sáček (sáček) – 2 roky.
Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Zdroje informací

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2020-2021.

Farmakologická skupina

Farmakologie

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku mesalazinu není plně znám, ale zdá se, že má spíše lokální než systémový charakter. U pacientů s chronickou ulcerózní kolitidou je slizniční produkce metabolitů kyseliny arachidonové zvýšena jak cestou cyklooxygenázy, jmenovitě tvorbou prostanoidů, tak cestou lipoxygenázy, jmenovitě LT a hydroxyeikosatetraenovými kyselinami, a je možné, že mesalazin snižuje zánět blokováním COX a supresí PG produkce v tlustém střevě.

Farmakokinetika

Po perorálním podání ve formě s řízeným uvolňováním se absorbuje přibližně 28 % mesalazinu. Po opakovaném perorálním podání jedné dávky 400 mg nalačno u zdravých dobrovolníků (n=146) byly průměrné hodnoty Cmax_max , AUC_8-48 a AUC_{0 – poslední} byly (150±235) ng/ml, (640±521) a (909±777) ng·h/ml, v daném pořadí. Medián (rozsah) T_max u mesalazinu bylo po podání 400mg tobolky obsahující čtyři 100mg tablety přibližně 10 (5,5–48) hodin, což odráží charakteristiky prodlouženého uvolňování této lékové formy.

Jídlo s vysokým obsahem tuku zvýšilo systémovou expozici mesalazinu (zvýšený geometrický průměr C_max o 32 %; AUC_8-48 o 46 % a AUC_{0 – poslední} o 29 %) a zpozdil medián T_max přibližně 4 hodiny ve srovnání s užíváním nalačno. Pozorované rozdíly v expozici mesalazinu v důsledku současného příjmu potravy nejsou považovány za klinicky významné při celkové denní dávce 2,4 g.

Po rektálním podání je absorpce mesalazinu proměnlivá. Průměrná C_max v plazmě bylo 353 ng/ml (variační koeficient 55 %) po úvodní dávce a 361 ng/ml (variační koeficient 67 %) v rovnováze. Průměr C_ss byl 89 ng/ml (variační koeficient 89 %). Absorbovaný mesalazin se nehromadí v plazmě. Mesalazin podávaný rektálně je do určité míry distribuován v tkáních rekta.

Absorbovaný mesalazin je rychle acetylován ve stěně střevní sliznice a v játrech na kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou.

U pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří dostávali rektální mesalazin v dávce 500 mg každých 8 hodin po dobu 6 dnů, C_max Kyselina N-acetyl-5-aminosalicylová se po úvodní dávce pohybovala v rozmezí 467 až 1399 ng/ml a v ustáleném stavu od 193 do 1304 ng/ml.

Absorbovaný mesalazin je vylučován převážně ledvinami ve formě kyseliny N-acetyl-5-aminosalicylové. Neabsorbovaný mesalazin se vylučuje stolicí.

Po IV podání T_1/2 mesalazinu je přibližně 40 minut, po perorálním podání průměrné konečné hodnoty T_1/2 pro mesalazin jsou obvykle asi 25 hodin, ale liší se od 1,5 do 296 hodin. Existuje velká inter- a intraindividuální variabilita koncentrace mesalazinu a kyseliny N-acetyl-5-aminosalicylové v krevní plazmě a konečného poločasu._1/2 po jeho použití.

U pacientů s ulcerózní proktitidou, kteří dostávali mesalazin 500 mg jako rektální čípky každých 8 hodin po dobu 6 dnů, průměrná T_1/2 byla 5 hodin (variační koeficient 73 %) pro mesalazin a 5 hodin (variační koeficient 63 %) pro jeho aktivní metabolit po úvodní dávce. V rovnováze je průměrná T_1/2 byla 7 hodin pro obě sloučeniny (koeficient variace 102 a 82 %, v daném pořadí).

Speciální skupiny pacientů

Děti. Ve farmakokinetické studii zaměřené na zjištění dávky hodnotící dávky mesalazinu 30, 60 a 90 mg/kg/den s použitím mesalazinu s řízeným uvolňováním dvakrát denně po dobu 2 týdnů byly průměrné hodnoty C_avg (průměrné koncentrace) u dětí s ulcerózní kolitidou se pohybovaly přibližně od 400 do 2100 ng/ml, s ohledem na údaje pro všechny úrovně dávek.

Ve studii hodnotící mesalazin u dětí s ulcerózní kolitidou (studie 3) se průměrné plazmatické koncentrace (náhodný odběr vzorků) pohybovaly od 820 do 988 ng/ml při nízkých dávkách (tj. 1,2, 2 nebo 2,4 g/den v závislosti na tělesné hmotnosti v rámci 17–

Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost

Mesalazin nebyl karcinogenní v dávkách do 480 mg/kg/den u potkanů ​​a 2000 mg/kg/den u myší, což je přibližně 2,9 a 6,1násobek maximální doporučené udržovací dávky 1,6 g/den nebo 26,7 mg/kg /den, na základě tělesné hmotnosti 60 kg, v uvedeném pořadí, vyjádřeno jako plocha povrchu těla.

Mesalazin vykazoval negativní výsledky na mutagenitu v Amesových testech, na výměny sesterských chromatid a chromozomální aberace v buňkách vaječníků čínského křečka in vitro a mikronukleový test v polychromatických erytrocytech myší kostní dřeně.

Mesalazin v perorálních dávkách až do 480 mg/kg/den (přibližně 1,9 MRHD na základě tělesného povrchu) neovlivnil fertilitu ani reprodukční schopnost u samců a samic potkanů.

Klinické studie perorálního mesalazinu

Bezpečnost a účinnost perorálního mesalazinu s řízeným uvolňováním byla stanovena na základě adekvátních a dobře kontrolovaných studií. Následuje popis výsledků těchto studií pro léčbu dospělých a dětí ve věku 5 až 17 let s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou a pro udržení remise ulcerózní kolitidy u dospělých.

Léčba mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy

Dospělí. Dvě placebem kontrolované studie (studie 1 a 2) prokázaly účinnost mesalazinu u pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou. V jedné randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 týdnů dostávalo 158 pacientů (Studie 1) mesalazin v dávkách 1,6 g/den (800 mg dvakrát denně, n=2) a 53 g/den ( 2,4 mg 800krát denně, n=3) versus placebo (n=53). Škála léčebné odpovědi zahrnovala frekvenci stolice, přítomnost rektálního krvácení, výsledky sigmoidoskopie, funkční hodnocení pacienta a celkové hodnocení lékařem. Při dávce 52 g/den vykázalo 2,4 ze 21 (43 %) pacientů zlepšení při sigmoidoskopickém vyšetření střeva ve srovnání s 49 ze 12 (44 %) pacientů, kteří dostávali placebo (p=27). Kromě toho významně více pacientů užívajících mesalazin v dávce 0,048 g/den vykazovalo zlepšení rektálního krvácení a frekvence stolice. Dávkovací režim 2,4 g/den nebyl doporučen, protože nevykazoval přesvědčivé důkazy účinnosti.

Ve druhé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 týdnů zahrnující 87 pacientů (studie 2) dostávali pacienti mesalazin v dávce 1,6 g/den (400 mg 4krát denně, n=11) a 4,8 g/den (1,2 g 4krát denně, n=38) ve srovnání s placebem 4krát denně (n=38). Mesalazin v dávce 4,8 g/den po dobu 6 týdnů vedl ke zlepšení sigmoidoskopického vyšetření střev u 28 z 38 (74 %) pacientů ve srovnání s 10 z 38 (26 %) pacientů užívajících placebo (p < 0,001). Zlepšení celkových symptomů bylo navíc pozorováno u více pacientů ve skupině s mesalazinem 4,8 g/den než ve skupině s placebem. Dávkovací režim 4,8 g/den se nedoporučuje, protože se neprokázalo, že by tato dávka byla lepší než 2,4 g/den.

Děti. Bezpečnost a účinnost mesalazinu u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let pro léčbu mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy je podpořena adekvátními a dobře kontrolovanými studiemi u dospělých a jednou studií u dětí.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, 6týdenní, dvoudávková studie mesalazinu s řízeným uvolňováním (studie 3) byla provedena u 82 dětí ve věku 5 až 17 let s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, jak je definováno aktivitou dětské ulcerózní kolitidy Index (UCI).PUCAI) v bodech od 10 do 55 a na Mayově stupnici (TM-Mayo) (od 1 do 3). PUCAI zahrnuje hodnocení bolesti břicha, krvácení z konečníku, konzistenci stolice, počet stolic za 24 hodin, přítomnost nočních stolic a má maximální celkové skóre 85. Každá subškála je bodována od 0 do 10, s výjimkou krvácení z konečníku, které je hodnoceno od 0 do 30 a množství stolice za 24 hodin, které je hodnoceno od 0 do 15.

Podíl pacientů s pozitivním výsledkem podle upravené Mayovy škály (TM-Mayo) (na základě posouzení frekvence stolice a krvácení z konečníku) a podle PUCAI měřeno po 6 týdnech léčby. Odpověď na stupnici TM-Mayo byla definována jako částečná (zlepšení skóre oproti výchozí hodnotě ve frekvenci stolice nebo krvácení z konečníku bez zhoršení u ostatních) nebo úplné (frekvence stolice a index rektálního krvácení skóre 0). Odpovědět od PUCAI byla definována jako částečná (snížení o ≥20 bodů od výchozí hodnoty do 6. týdne se skóre v 6. týdnu ≥10) nebo úplná (index nižší než 10 v 6. týdnu).

Ve skupinách s nízkou a vysokou dávkou bylo 41 pacientů a 36 pacientů v každé skupině dokončilo studii. Pacienti byli ze studie vyloučeni, pokud léčba nepřinesla pozitivní výsledek nebo z důvodu nežádoucí reakce nebo nedostatečné účinnosti.

V 6. týdnu dosáhlo úspěchu léčby 73 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 70 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, jak bylo hodnoceno TM-Mayo; Kompletní odpovědi dosáhlo 34 % pacientů v první a 43 % pacientů ve druhé skupině. V 6. týdnu zaznamenalo úspěch léčby 56 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 55 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou, jak bylo hodnoceno PUCAI; Kompletní odpovědi dosáhlo 46 % pacientů v první a 43 % pacientů ve druhé skupině.

Režim vysokých dávek nebyl doporučen, protože se neprokázalo, že by byl účinnější než režim s nízkými dávkami.

Udržování remise ulcerózní kolitidy

Dospělí. V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studii trvající 6 měsíců zahrnující 264 lidí (studie 4) dostávali pacienti mesalazin 0,8 g/den (400 mg dvakrát denně, n=2) a 90 g/den (1,6 mg 400krát denně, n=4) ve srovnání s placebem 87krát denně (n=4). Podíl pacientů užívajících 87 g/den s endoskopicky potvrzenou remisí nebyl ve srovnání s placebem statisticky významný a dávkovací režim 0,8 g/den se nedoporučuje. Počet pacientů užívajících mesalazin v dávce 0,8 g/den, u kterých došlo k endoskopicky potvrzené remisi ulcerózní kolitidy, byl 1,6 z 61 (87 %) ve srovnání se 70 z 42 (87 %) ve skupině s placebem (p=48).

Souhrnná analýza účinnosti čtyř udržovacích studií porovnávala mesalazin v rozdělených dávkách 0,8 až 2,8 g/den, 2 až 4krát denně, se sulfasalazinem v dávkách 2 až 4 g/den. Úspěch léčby byl pozorován u 59 z 98 (59 %) pacientů užívajících mesalazin a 70 ze 102 (69 %) pacientů užívajících sulfasalazin; rozdíl byl zanedbatelný.

Klinické studie rektálního mesalazinu

Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie rektálního mesalazinu byly provedeny v Severní Americe u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní ulcerózní proktitidou. Ve studii 1 byly mesalazinové čípky v dávce 500 mg podávány rektálně 3krát denně a ve studii 2 byl mesalazin podáván rektálně dvakrát denně. V obou studiích byla průměrná délka léze (horní hranice) přibližně 2 cm a přibližně 10 % pacientů mělo několik předchozích epizod proktitidy. Celkem bylo studováno 80 pacientů (studie 173, n=1; studie 79, n=2), z nichž 94 pacientů dostalo mesalazin a 89 placebo. Průměrný věk pacientů byl 84 let (rozmezí 39 až 17 let), 73 % byly ženy a 60 % byli běloši.

Primárním výsledným měřítkem v obou studiích byl index aktivity onemocnění (DAI) a histologická hodnocení v obou studiích. DAI je složené hodnocení rektálního krvácení, frekvence stolice, vzhled sliznice při endoskopii a celkové hodnocení onemocnění lékařem. Pacienti byli vyšetřeni klinicky a pomocí sigmoidoskopie po 3 a 6 týdnech léčby.

Další multicentrická, otevřená, randomizovaná studie s paralelními skupinami zahrnující 99 pacientů s diagnostikovanou mírnou až středně těžkou ulcerózní proktitidou porovnávala použití mesalazinových čípků 1000 mg podávaných jednou denně před spaním (n = 1) s mesalazinem 35 mg podávaným dvakrát denně. den, ráno a před spaním (n=500), po dobu 2 týdnů.

Primární kritéria účinnosti zahrnovala posouzení DAI a histologická hodnocení. Pacienti byli vyšetřeni klinicky a pomocí sigmoidoskopie po 3 a 6 týdnech léčby. Účinnost po 6 týdnech se mezi léčebnými skupinami nelišila. V obou studiích byl mesalazin účinný v léčbě ulcerózní proktitidy a jeho použití vedlo k významnému snížení DAI po 6 týdnech: ve skupině mesalazinu 500 mg 2krát denně průměrná hodnota DAI poklesl z 6,6 na 1,6 a ve skupině užívající mesalazin 1000 mg před spaním – z 6,2 na 1,3, což představuje pokles o více než 75 % v obou skupinách. Po 6 týdnech léčby indikátor DAI méně než 3 bylo dosaženo u 78 % pacientů ve skupině užívající mesalazin 500 mg 2krát denně a u 86 % pacientů ve skupině užívající 1000 mg 1krát denně před spaním.

Indikace pro použití

Léčba mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy u pacientů ve věku 5 let a starších; udržení remise ulcerózní kolitidy u dospělých.

Ulcerózní proktitida mírné až střední závažnosti v akutním stadiu, aktivní distální ulcerózní kolitida, proktosigmoiditida u dospělých.

Pomocné látky: povidon, ethylcelulóza, magnesium-stearát, mastek, mikrokrystalická celulóza.

popis

Kulaté, skvrnité, bělošedé až světle hnědé tablety s půlicí rýhou k rozlomení as vyraženým „500“ a „mg“ na každé straně půlicí rýhy na jedné straně tablety a „PENTASA“ na druhé straně tablety.

Farmakoterapeutická skupina

Střevní protizánětlivé léky. Kyselina aminosalicylová a podobné léky. mesalazin.

ATX kód A07EC02

Farmakologické vlastnosti

Po aplikaci a rozpuštění se mesalazin postupně uvolňuje z každé mikrogranule při průchodu tablety gastrointestinálním traktem (GIT) z duodena do konečníku při jakékoli hodnotě pH střevního prostředí. 1 hodinu po perorálním podání léku jsou mikrogranule detekovány v duodenu bez ohledu na příjem potravy. Průměrná doba pasáže ve střevech u zdravých dobrovolníků je 3–4 hodiny. Mesalazin se přeměňuje na N-acetyl-mesalazin, a to jak presystémově ve střevní sliznici, tak systémově v játrech. Menší acetylace se provádí za účasti bakterií tlustého střeva, což vede ke vzniku kyseliny acetyl-5-aminosalicylové. Od 30 do 50 % léčiva při perorálním podání se absorbuje v tenkém střevě. Již 15 minut po podání je mesalazin detekován v krevní plazmě. Maximální koncentrace mesalazinu v krevní plazmě je dosaženo 1–4 hodiny po podání léku. Koncentrace mesalazinu v krevní plazmě postupně klesá a není detekovatelná 12 hodin po podání. Křivka plazmatické koncentrace acetyl mesalazinu má stejný vzorec, ale obecně je charakterizována vyššími koncentracemi a pomalejší eliminací. Metabolický poměr acetylmesalazinu k mesalazinu v plazmě se pohybuje od 3,5 do 1,3 po perorálním podání 500 mg 3krát denně a 2 g 3krát denně, což odráží závislost acetylace na dávce. Průměrné plazmatické koncentrace mesalazinu v ustáleném stavu jsou 2; 8 a 12 mmol/l po odběru 1,5; 4 a 6 g denně. Pro acetylmesalazin jsou tyto koncentrace 6, 13 a 16 mmol/l. Mesalazin a acetyl-mesalazin nepronikají hematoencefalickou bariérou. Vazba mesalazinu na plazmatické proteiny je asi 50 % a vazba acetyl-mesalazinu asi 80 %. Poločas mesalazinu z krevní plazmy je asi 40 minut (clearance po užití 500 mg je 18 l/h) a acetyl mesalazinu asi 70 minut. Protože je mesalazin kontinuálně uvolňován gastrointestinálním traktem, není možné určit poločas rozpadu po perorálním podání léku. Experimentální výsledky ukázaly, že mesalazin dosahuje stabilní koncentrace po perorálním podávání po dobu 5 dnů. Po perorálním podání jsou mesalazin a acetyl mesalazin vylučovány močí a stolicí (převážně acetyl mesalazin je vylučován močí). Perorální biologická dostupnost mesalazinu je mírně narušena v důsledku patofyziologických procesů při akutním zánětlivém onemocnění střev, jako je průjem a překyselení. U pacientů se zvýšenou intestinální motilitou je systémová absorpce snížena na 20–25 % denní dávky léku. Míra eliminace látky močí a stolicí se pravděpodobně také zvýší.

Farmakodynamika Pentasa – tablety s prodlouženým uvolňováním jsou mesalazinové mikrogranule potažené ethylcelulózou. Mesalazin je aktivní složkou sulfasalazinu, který se používá k léčbě ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby.

Podle výsledků klinických studií spočívá terapeutická hodnota mesalazinu při perorálním a rektálním podání spíše v lokálním účinku na zanícenou gastrointestinální tkáň než v systémovém účinku.

U všech pacientů se zánětlivým onemocněním střev dochází ke zvýšené migraci leukocytů, abnormální produkci cytokinů, zvýšené produkci metabolitů kyseliny arachidonové, zejména leukotrienu B4, a zvýšené tvorbě volných radikálů v zanícených střevních tkáních. Farmakologický účinek mesalazinu in vitro a in vivo spočívá v inhibici chemotaxe leukocytů, snížení produkce cytokinů a leukotrienu a odstranění volných radikálů. V současnosti není známo, který z těchto mechanismů nejvíce ovlivňuje klinickou účinnost mesalazinu.

Ulcerózní kolitida zvyšuje riziko kolorektálního karcinomu (CRC), zejména u pacientů s pokročilým patologickým procesem, průběhem onemocnění > 8 let, anamnézou prvostupňových příbuzných CRC nebo souběžnou primární sklerotizující cholangitidou. Riziko rozvoje UC v důsledku kolitidy je 2 % do 10 let, 8 % do 20 let a 18 % do 30 let po propuknutí ulcerózní kolitidy.

Srovnávací analýza 9 jednoramenných studií (3 kohortové studie a 6 případových kontrolních studií) 334 případů ROPC a 140 případů dysplazie mezi 1,932 50 pacienty s ulcerózní kolitidou prokázala, že pacienti léčení mesalazinem měli o 1.2 % snížené riziko ROPC a ukázaly kombinovaný klinický výsledek pro ROPC a dysplazii. Snížení rizika ROPC je závislé na dávce, jak prokázala srovnávací analýza studií zaznamenávajících denní dávkování, ve kterých má mesalazin chemopreventivní účinek ≥4 g/den. Chemoprofylaxe je navíc spojena s celoživotní dávkou mesalazinu (XNUMX). Konečně bylo zjištěno, že dodržování udržovací léčby mesalazinem snižuje riziko ROPC. Účinky mesalazinu v experimentálních modelech a biopsiích pacientů podporují úlohu léku při prevenci ROPC vyvolané ulcerózní kolitidou a snížení počtu zánětlivých a nezánětlivých signálních drah zapojených do ROPC vyvolané kolitidou.

Indikace pro použití

– nespecifická ulcerózní kolitida